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Aspetti e ruolo della risposta immunitaria post-infezione da SARS-CoV-2

SARS-CoV-2: caratteristiche e variabilità delle manifestazioni cliniche

I coronavirus sono i più grandi tra i virus a RNA, con un genoma costituito da una singola elica1 che codifica per quattro principali proteine strutturali:

  • la proteina spike (S);
  • la proteina di membrana (M);
  • la proteina di rivestimento (E);
  • la proteina nucleocapsidica (N).2

Sono eccezionalmente efficaci nel rendersi invisibili al riconoscimento da parte del sistema immunitario e nel ridurre la reazione immunitaria2, causando, nell’uomo, malattia respiratoria e, in misura minore, gastroenterite.1
SARS-CoV-2 è un nuovo coronavirus, mai venuto a contatto con l’essere umano e questo ne spiega la rapida diffusione e la conseguente pandemia da COVID-19. L’infezione da SARS-CoV-2 è caratterizzata da un ampio spettro di manifestazioni cliniche e l’elevata variabilità nella gravità della malattia suggerisce che le risposte immunitarie individuali al SARS-CoV-2 rivestano un ruolo chiave nel determinare il decorso clinico dopo la prima esposizione.3

Infezione da SARS-CoV-2 e reazione del sistema immunitario

I virus, nella loro semplicità genica, sono parassiti funzionalmente perfetti: una volta penetrati in una cellula ospite, ne indirizzano i processi cellulari alla produzione di proteine necessarie alla replicazione del proprio materiale genetico.4
Le infezioni da parte dei patogeni, nei mammiferi, inducono risposte peculiari da parte del sistema immunitario dell’ospite:1

  1. Una risposta immunitaria innata, detta anche “naturale”.
  2. Una risposta immunitaria adattativa, specifica per gli antigeni.5

Queste due risposte immunitarie lavorano in sinergia per eliminare i patogeni: la risposta più veloce è data dal sistema immunitario innato, mentre quella adattativa è più lenta, in quanto coinvolge meccanismi di proliferazione cellulare, riarrangiamento genico e sintesi proteica.

IMMUNITÀ INNATA

Il sistema immunitario innato è costituito principalmente da:

  • barriere fisiche, come pelle e mucose;
  • barriere chimiche, attraverso l’azione di peptidi antimicrobici, radicali liberi come le specie reattive dell’ossigeno (ROS) e le cellule immunitarie innate;
  • mediatori solubili, come il sistema del complemento, gli anticorpi innati e le citochine;

che, insieme:

  • prevengono l’ingresso degli agenti patogeni nel corpo, attraverso barriere chimiche e fisiche;
  • eliminano gli agenti patogeni attraverso meccanismi di citotossicità;
  • evitano la diffusione dell’infezione attraverso il sistema del complemento (ovvero proteine plasmatiche in forma inattiva che, dopo l’attivazione, provocano distruzione diretta del patogeno oppure facilitano il reclutamento di cellule del sistema immunitario verso il sito di danno e distruggono il patogeno tramite opsonizzazione, ossia la trasformazione di antigeni, tossine o organismi patogeni in elementi fagocitabili);
  • attivano il sistema immunitario adattativo attraverso la sintesi di diverse citochine e la presentazione dell’antigene alle cellule B e T.5
Inoltre, l’immunità innata coinvolge cellule specifiche, alcune delle quali sono comuni anche alla risposta adattativa.
Fanno parte della risposta innata:
  • cellule non mieloidi (ad es. fibroblasti e cellule epiteliali);
  • cellule mieloidi (monociti, macrofagi, cellule dendritiche, neutrofili, eosinofili, basofili, mastociti, piastrine), tutte con funzioni specializzate per la difesa contro gli agenti patogeni;
  • linfociti T;
  • cellule natural killer (NK), cellule natural killer T (NKT) e cellule linfoidi innate (ILC).5

Example

Il riconoscimento degli agenti patogeni da parte del sistema immunitario innato avviene attraverso i Profili Molecolari Associati ai Patogeni (PAMP), ovvero molecole non specifiche, altamente conservate, comunemente presenti nella maggior parte dei patogeni. I PAMP includono lipopolisaccaridi, peptidoglicani, acido lipoteicoico e RNA virale a doppia elica. Il riconoscimento di queste molecole avviene ad opera dei Recettori che Riconoscono i Profili molecolari (PRR), in particolare dei Toll-like receptors (TLR), proteine conservate dal punto di vista evolutivo. Il legame PAMP-PRR determina la trasmissione intracellulare dei segnali che portano a sintesi di citochine, le quali, a loro volta, innescano una reazione infiammatoria.5

Example

L’infiammazione è una risposta protettiva nei confronti di qualunque perturbazione dell’omeostasi, come stress dei tessuti, lesioni e attacco di patogeni. Una tipica risposta infiammatoria è costituita da quattro componenti:

  1. induttori dell’infiammazione (a seconda del tipo di infezione: batteri, virus, funghi, parassiti);
  2. sensori che rilevano gli induttori dell’infiammazione, come i TLR, ovvero i recettori presenti sulle cellule del sistema immunitario innato;
  3. mediatori dell’infiammazione indotti dai sensori, come le citochine, le chemochine e il sistema del complemento;
  4. i tessuti bersaglio che sono colpiti dal mediatore dell’infiammazione.5

Le principali citochine infiammatorie rilasciate durante la risposta precoce all'infezione virale sono:

  • il fattore di necrosi tumorale (TNF);
  • interleuchina 1 (IL-1) e interleuchina 6 (IL-6).
Queste citochine sono fondamentali per avviare il reclutamento cellulare e amplificare l'infiammazione locale che, assieme allo sviluppo della febbre, è essenziale per l'eliminazione di molti agenti perturbanti. La produzione disregolata di tali citochine infiammatorie è però spesso associata a malattie infiammatorie o autoimmuni, il che le rende importanti bersagli terapeutici.
Giocano un ruolo importante nella difesa dell’ospite contro i virus le cellule NK, in quanto riconoscono le cellule infettate con un meccanismo indipendente dagli antigeni e svolgono un’azione citotossica producendo rapidamente grandi quantità di interferone gamma (IFN-γ), una citochina che partecipa all’attivazione del sistema immunitario adattativo. Anche gli interferoni di tipo I (IFN-I) sono tra le principali citochine responsabili della difesa dell’ospite dalle infezioni virali e, sebbene gli interferoni non esercitino effetti antivirali direttamente sui virus, supportano l’attivazione dei geni che portano alla produzione di proteine antivirali.5 Oltre alle cellule NK, rivestono un ruolo importante anche le cellule dendritiche (DC) e i macrofagi.

Tali cellule sono considerate il prototipo delle cellule sentinella e sono le prime deputate a rilevare e catturare i patogeni, oltre a processare gli antigeni e a presentarli in maniera efficace ai linfociti T naïve all’interno dei tessuti linfoidi, agendo come “antigen presenting cells” (APC).6
L’epitelio nasale nelle vie respiratorie superiori è il principale sito di infezione da parte dei virioni di SARS-CoV-2 inalati.7 Risposte immunitarie innate, rapide, efficaci e non specifiche per l’antigene limitano la replicazione virale e ne aiutano l’eliminazione nel tratto respiratorio superiore.7
La prima risposta è di solito caratterizzata dalla cooperazione tra cellule NK e anticorpi naturali, prodotti da cellule B di memoria (MBC) in risposta alla stimolazione dei TLR3, anch’essi componenti chiave del sistema immunitario innato. Tali anticorpi, per lo più di isotipo IgM e generati indipendentemente da precedenti incontri con antigeni, hanno un’ampia reattività e un’affinità variabile.8
Con particolare riferimento all’infezione da SARS-CoV-2, i bambini, che hanno la capacità di produrre rapidamente anticorpi naturali non ancora selezionati e modellati dalla reazione ai comuni patogeni ambientali8 si sono dimostrati meno suscettibili al COVID-19 rispetto agli adulti. La prontezza dei bambini nel reagire a nuovi patogeni, incluso il SARS-CoV-2, potrebbe essere basata anche su altri diversi fattori e, di conseguenza, comprendere la patogenesi del COVID-19 in bambini, adulti, anziani o soggetti fragili richiede un’analisi approfondita delle risposte immunitarie sottostanti.3 Riguardo invece il ruolo delle cellule NK nel contesto dell’infezione da SARS-CoV-2, secondo dati sperimentali, il virus è stato comunque eradicato in un modello murino privato di tali cellule. Di conseguenza, la citotossicità cellulare mediata dalle cellule NK non è un meccanismo usato per combattere il SARS-CoV-2 ed è evidente che fagociti, anticorpi naturali,  sistema del complemento e citochine svolgono un ruolo primario nell’immunità innata contro l’infezione da SARS-CoV-2.2 Infine, riguardo gli IFN-I, descritti in precedenza, è stato evidenziato che almeno il 10% dei pazienti con polmonite da COVID-19, potenzialmente fatale, presentano auto-anticorpi neutralizzanti contro gli IFN-I, evidenziando il loro ruolo cruciale nell’immunità protettiva contro SARS-CoV-29, mentre altri studi hanno evidenziato, in pazienti affetti da COVID-19 potenzialmente fatale, difetti congeniti nell’immunità mediata da IFN-I.10

Example

Come già anticipato, l’inizio della risposta immunitaria adattativa e/o innata porta alla produzione di citochine, che inducono un processo pro-infiammatorio e attraggono altri tipi cellulari, quali ad esempio neutrofili e macrofagi, nei siti di infezione. Queste cellule, a loro volta, possono rilasciare sostanze citotossiche, come le metalloproteinasi di matrice, enzimi proteolitici la cui funzione principale è la degradazione delle proteine della matrice extracellulare (come il collagene, la laminina, la fibronectina, l’elastina, la parte proteica dei proteoglicani e della membrana basale), favorendo la migrazione delle cellule del sistema immunitario nel sito di infezione. Sebbene queste risposte siano cruciali per eliminare l’infezione, l’insieme di questi processi può danneggiare i normali tessuti dell’ospite. Di fatto, gli “effetti collaterali” della risposta immunitaria costituiscono molti dei segni e dei sintomi delle infezioni nell’uomo. Di conseguenza, una risposta immunitaria “normale” spesso produce uno squilibrio transitorio dell’omeostasi tissutale, necessario per eliminare l’infezione, ma può contribuire allo sviluppo della malattia1, come nel caso del sottogruppo di pazienti con COVID-19 grave che presentano una sindrome da tempesta citochinica.11

Example

IMMUNITÀ ADATTATIVA

La risposta innata orchestra la risposta immunitaria adattativa, o acquisita, ed entrambe lavorano insieme per eliminare i patogeni.
La risposta adattativa impiega giorni o addirittura settimane per diventare stabile, molto più a lungo di quella innata ma, a differenza di quest’ultima, è altamente specifica per il particolare patogeno che le ha indotte e può fornire una protezione di lunga durata.13 Una persona che guarisce da una malattia di natura virale è protetta a vita contro quella malattia dal sistema immunitario adattativo, ma non contro altri virus simili: a titolo di esempio, una persona che guarisce dal morbillo sarà protetto a vita dal morbillo, ma non dal virus responsabile della parotite, sebbene faccia parte della stessa famiglia virale.12 L'immunità adattativa si innesca anche successivamente ad una vaccinazione.13

La funzione della risposta immunitaria adattativa è quella di distruggere non solo i patogeni, ma anche le molecole tossiche che producono ed è fondamentale che tali reazioni vengano attivate solo nei confronti di molecole estranee all'ospite (non-self) e non di quelle dell'ospite stesso (self). Quando il sistema immunitario non riesce a fare questa distinzione e reagisce in modo distruttivo contro le stesse molecole dell'ospite, si verificano le malattie autoimmuni, che possono avere anche esiti fatali.12
Il sistema immunitario adattativo è estremamente specifico ed è in grado, tra l’altro, di distinguere anche tra antigeni molto simili, come nel caso, di due proteine che differiscono per un solo amminoacido o tra due isomeri ottici della stessa molecola.12

Example

Le risposte immunitarie adattative sono a carico di una sottoclasse dei globuli bianchi, i linfociti. Si distinguono 2 tipologie maggiori di risposte:

  • le risposte anticorpali, o umorali,
  • le risposte immunitarie cellulo-mediate,
di pertinenza di diverse classi di linfociti, rispettivamente B e T.

Example

Nelle risposte umorali, i linfociti B vengono attivati per secernere anticorpi. Gli anticorpi circolano nel flusso sanguigno e permeano gli altri fluidi e tessuti corporei, dove si legano specificamente all'antigene estraneo che ne ha stimolato la produzione. Il legame dell'anticorpo inattiva i virus e le tossine microbiche (come nel caso, ad esempio, della tossina tetanica o la tossina difterica) bloccando la loro capacità di legarsi ai recettori sulle cellule ospiti. Il legame dell'anticorpo segnala anche i patogeni per la distruzione, principalmente rendendo più facile l'ingestione da parte delle cellule fagocitiche del sistema immunitario innato.12
Nelle risposte immunitarie cellulo-mediate, i linfociti T attivati reagiscono direttamente contro un antigene estraneo che viene loro presentato dalle Cellule Presentanti l’Antigene (APC). La cellula T, in questo modo, può eliminare una cellula infetta da virus che ha antigeni virali sulla sua superficie, eliminando così la cellula infetta prima che il virus abbia avuto la possibilità di replicarsi. In altri casi, la cellula T produce molecole segnale che attivano i macrofagi per distruggere i patogeni che sono stati fagocitati.12

Cellule presentanti l'antigene (APC)
Si chiamano cellule presentanti l'antigene (APC) quelle che rilevano, fagocitano e attivano la risposta immunitaria adattativa a un'infezione, presentando sulla loro superficie molti frammenti diversi dell'antigene. Fanno parte di questa famiglia le cellule dendritiche presenti nella pelle (cellule di Langerhans) e a livello delle mucose del naso, dei polmoni, dello stomaco e dell'intestino. Anche i macrofagi funzionano come APC e, prima dell'attivazione e della differenziazione, anche le cellule B possono avere questa funzione.13
Dopo la fagocitosi da parte delle APC, la vescicola fagocitica si fonde con un lisosoma intracellulare formando un fagolisosoma. All'interno di questo, i componenti vengono scomposti in frammenti, caricati su molecole del Complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) classe I o di classe II e vengono trasportati sulla superficie cellulare per la presentazione dell'antigene.13 Le molecole MHC di classe I presentano peptidi endogeni (intracellulari o self), mentre le molecole di classe II sulle APC presentano peptidi esogeni (extracellulari o non-self) alle cellule T.14

Le cellule T

Example

I linfociti T derivano da cellule staminali ematopoietiche nel midollo osseo e, dopo la migrazione, maturano nel timo14 per poi circolare in tutto il corpo attraverso il sistema linfatico, il flusso sanguigno e accumularsi, insieme alle APC, nei linfonodi.13
Comprendono una popolazione eterogenea di cellule, con funzioni estremamente diverse:

  • Cellule T citotossiche;
  • T helper;
  • T naïve;
  • T regolatorie.

Example

Example

Example

Il complesso antigene-MHC attiva il recettore delle cellule T (TCR) e stimola le cellule a differenziarsi principalmente in T citotossiche (cellule CD8+) o T-helper (Th o CD4+).14
Le cellule T citotossiche CD8+ sono principalmente coinvolte nella distruzione delle cellule infettate da agenti estranei, come i virus, ma anche delle cellule tumorali che esprimono antigeni appropriati.14 L'espansione clonale delle cellule T citotossiche produce cellule effettrici che rilasciano perforina e granzima, enzimi degradativi14 che, insieme a citochine come il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e IFN-γ, partecipano all’inibizione della replicazione virale5 e sono in grado di indurre l'apoptosi delle cellule bersaglio.14 Questo è un meccanismo di distruzione simile a quello utilizzato dalle cellule natural killer (NK) e le funzioni delle cellule NK e delle CD8+ sono complementari al fine di massimizzare la rimozione delle cellule infette.
Alla risoluzione dell'infezione, la maggior parte delle cellule effettrici muore e viene eliminata dai fagociti, ma alcune di queste cellule permangono come cellule di memoria e possono differenziarsi rapidamente in cellule effettrici al successivo incontro con lo stesso antigene.14
I linfociti T helper (Th) sono importanti per le infezioni extracellulari, come quelle causate da alcuni batteri, elminti e protozoi, e funzionano indirettamente per segnalare potenziali agenti patogeni ad altre cellule del sistema immunitario.13 Esistono diverse popolazioni di cellule Th, di cui quelle maggiormente implicate nella risposta ai virus sono Th1, Th2 e Th17.14

  • Le cellule Th1 secernono l’IFN-γ, che attiva le proprietà battericide dei macrofagi e migliora l'immunità antivirale e ad altri patogeni, e altre citochine che contribuiscono all’attività dei linfociti T citotossici e alla differenziazione dei linfociti B per produrre anticorpi opsonizzanti.14
  • Le Th2 stimolano invece le cellule B naïve a distruggere i patogeni estranei attraverso la produzione di anticorpi.
Lo sviluppo di una risposta immunitaria Th1 o Th2 dipende dai tipi specifici di citochine secrete dalle cellule del sistema immunitario innato, che a sua volta dipende dalla natura dell'agente patogeno.13 Le cellule Th17, infine, svolgono un ruolo importante nel mantenimento delle barriere delle mucose e nel contribuire alla clearance dei patogeni da tali superfici. Sono caratterizzate dalla produzione di citochine della famiglia IL-17 e sono associate a risposte infiammatorie, in particolare nelle infezioni in corso e nelle malattie croniche. Come le cellule T citotossiche, la maggior parte delle cellule Th morirà dopo la risoluzione dell'infezione, mentre alcune permarranno come cellule di memoria Th.14
I linfociti T naïve regolano il modo in cui una cellula T interagirà e risponderà a un APC. Possono esprimere una delle due diverse molecole, CD4 o CD8, sulla loro superficie e sono, di conseguenza, classificati come cellule CD4+ o CD8+: le cellule CD4+ naïve riconoscono le APC tramite le loro molecole MHC II legate all'antigene e sono stimolate a diventare linfociti T helper (Th). Al contrario, le cellule CD8+ impegnano le molecole MHC I legate all'antigene sulle APC e sono stimolate a diventare linfociti T citotossici.
Un sottoinsieme delle cellule T CD4+, noto come cellule T regolatorie (T reg), limita e sopprime le risposte immunitarie e, quindi, può controllare le risposte aberranti agli autoantigeni e lo sviluppo di malattie autoimmuni. Tali cellule svolgono anche un ruolo critico nello sviluppo della "tolleranza immunitaria" verso determinati antigeni estranei, come quelli che si trovano negli alimenti.14

Linfociti B
I linfociti B derivano dalle cellule staminali ematopoietiche nel midollo osseo e, dopo la maturazione, lasciano il midollo esprimendo un recettore legante l'antigene, una immunoglobulina, sulla loro membrana. A differenza dei linfociti T, i linfociti B possono riconoscere gli antigeni direttamente, senza bisogno di APC14, oppure legare antigeni presentati sulla superficie di APC, DC e macrofagi15 e ancora, in alcune circostanze, come già detto, i linfociti B stessi possono fungere da APC.15
Quando attivati da antigeni estranei, i linfociti B subiscono proliferazione e si differenziano in plasmacellule, che secernono anticorpi, o cellule B di memoria (MBC).
I linfociti B di memoria persistono dopo la risoluzione dell’infezione, continuano a esprimere i recettori che legano l'antigene e possono essere chiamati a rispondere rapidamente producendo anticorpi ed eliminando un antigene al momento della riesposizione.14
Le plasmacellule, invece, svolgono un ruolo importante nella risposta immunitaria umorale producendo grandi quantità di anticorpi che entrano nella circolazione e nei tessuti, fornendo una protezione efficace contro gli agenti patogeni; sono cellule di relativamente breve durata, che vanno incontro ad apoptosi quando viene eliminato l'agente che ha indotto la risposta immunitaria.14

Il percorso di produzione degli anticorpi inizia quando il recettore dei linfociti B si lega all'antigene nella sua forma nativa, ossia il patogeno. Le cellule Th nel sito di infezione secernono citochine che aiutano la cellula B a moltiplicarsi e indirizzare il tipo di anticorpo che verrà successivamente prodotto. Alcune citochine, come la IL-6, aiutano le cellule B a maturare in plasmacellule che secernono anticorpi in grado di riconoscere gli antigeni sulla superficie dei patogeni, contrassegnandoli per la distruzione attraverso l'attivazione del complemento, la promozione della fagocitosi mediante opsonizzazione e l'eliminazione dei patogeni da parte delle cellule effettrici del sistema immunitario. Dopo l'eliminazione del patogeno, i complessi antigene-anticorpo vengono eliminati dalla cascata del complemento.14
I linfociti B, attivati dall'antigene, diversificano e riarrangiano i loro geni per generare anticorpi ad alta affinità nei centri germinativi (GC), strutture microanatomiche specializzate che si formano in organi linfoidi secondari, come la milza e i linfonodi, in seguito ad infezione o ad immunizzazione con un antigene dipendente da cellule T.15 All’interno del GC, le cellule B vanno incontro ad un processo detto di “ipermutazione somatica dei geni” che codificano per il “recettore delle cellule B” (BCR) presente sulla loro superficie, costituito da un’immunoglobulina di membrana.15
Nella fase antigene-dipendente, i linfociti B maturi attivati dall'antigene si differenziano in plasmacellule che secernono immunoglobuline corrispondenti al recettore di membrana che ha incontrato l’antigene, inizialmente di tipo IgM e successivamente convertito ad altro isotipo. Le immunoglobuline possono essere generate contro un numero quasi illimitato di determinanti antigenici attraverso il riarrangiamento di geni che codificano per le regioni delle catene leggere e pesanti che legano l’antigene. Poiché questo processo mutazionale è casuale, le cellule B mutate necessitano di una selezione che assicuri che solo le cellule B portatrici di un BCR con una maggiore affinità per l’antigene estraneo si differenzino in plasmacellule che producono anticorpi e in MBC permanenti. Pertanto, è necessaria una regolazione stringente per assicurare una potente risposta immunitaria contro antigeni estranei, ma evitando la cross-reattività verso auto-antigeni. Affinché le cellule B partecipino alla risposta del GC, devono prima di tutto riconoscere l’antigene corrispondente attraverso i propri BCR. Le cellule B possono legare direttamente antigeni solubili o legare antigeni presentati sulla superficie di APC, come DC o macrofagi.15 Un ampio gruppo di MBC, in grado di legare l’antigene con bassa affinità, è importante come prima fase di difesa e solo alcune di queste cellule saranno arruolate nella reazione del GC.16

Le cellule B producono cinque tipi principali di anticorpi: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, che hanno funzioni biologiche sostanzialmente diverse e riconoscono e neutralizzano specifici patogeni.14
Le IgG possono, a loro volta, essere ulteriormente suddivise in sottoclassi strutturalmente distinte, con diverse capacità di fissare il complemento o agire come opsonine.14
Gli anticorpi svolgono un ruolo importante nel contenimento della proliferazione del virus durante la fase acuta dell'infezione. Tuttavia, non sono generalmente in grado da soli di eliminare un virus nel caso di un’infezione in corso, dove invece i meccanismi immunitari cellulo-mediati diventano più importanti nella difesa dell'ospite contro la maggior parte dei patogeni intracellulari.14
Gli anticorpi contro SARS-CoV-2 vengono prodotti in grandi quantità in pazienti con malattia grave, due-tre settimane dopo l’insorgenza dei primi sintomi.3 In generale, questi anticorpi, IgM, IgG e IgA, sono in grado di bloccare l’infettività o la patogenicità di agenti infettivi e la neutralizzazione di solito si verifica attraverso l’interferenza nel legame di un organismo patogeno con i tessuti dell’ospite.17 Nel caso specifico di SARS-CoV-2, gli anticorpi neutralizzanti sono diretti contro il dominio di legame del recettore (RBD) o contro altre regioni contenute nella subunità S1 della proteina virale Spike.3 Tuttavia, la specificità degli anticorpi neutralizzanti non è limitata esclusivamente al dominio RBD.16

La figura mostra gli attori in gioco nella risposta immunitaria adattativa al primo e al secondo incontro con l'antigene Spike di SARS-CoV-2.

  1. Dopo il primo incontro, il virus viene fagocitato e degradato nei lisosomi delle cellule presentanti l’antigene (APC). Le APC frammentano gli antigeni in peptidi più piccoli, che vengono esposti sulla loro superficie legati a recettori di superficie chiamati molecole del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II (MHC-II) e presentati a diversi tipi di cellule nell'ospite, tra cui le cellule CD4+ T helper, CD8+ citotossiche e B. All’interno del centro germinale i linfociti B che incontrano l’antigene si differenziano in plasmacellule che secernono anticorpi inibenti l'ingresso della particella virale nelle cellule sane. L'attivazione delle cellule T helper da parte dell'APC ne determina la differenziazione in diversi sottotipi, con funzioni specifiche, mediate dalla secrezione di citochine e dal contatto tra le cellule. Le cellule Th2 aiutano le cellule implicate nella risposta umorale a maturare, fornendo un secondo segnale ai linfociti B, principalmente attraverso la secrezione di IL-4. Alcune cellule CD4+ diventano anche cellule T helper follicolari (Tfh), che regolano le interazioni nei centri germinali, importanti per la maturazione dei linfociti B di memoria e delle plasmacellule che producono anticorpi ad alta affinità, di lunga durata, mentre un altro sottoinsieme di cellule T CD4+ si differenzia in T helper di memoria. Le cellule Th1 svolgono invece un ruolo cruciale nell’induzione della risposta cellulare, legando l’MHC-I delle cellule CD8+ T citotossiche (CTL) e interagendo contemporaneamente con le APC. Le CTL attivate agiscono quindi provocando l'apoptosi delle cellule ospiti che sono infettate da SARS-CoV-2.
  2. Alcune CTL si differenziano in cellule T citotossiche di memoria, e hanno il ruolo di rispondere rapidamente ai successivi contatti con il virus. Un meccanismo simile di eradicazione delle cellule infettate si verifica mediante la secrezione di IFNγ e TNFα da parte delle cellule NK. È importante sottolineare come il meccanismo di attivazione delle cellule NK non avviene attraverso le molecole MHC, dato che le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità non sono sempre presenti sulle cellule infettate dal virus.18

Risposta immunitaria in seguito a SARS, MERS e COVID-19: quali differenze?

La sindrome respiratoria acuta grave (SARS), la sindrome respiratoria medio-orientale (MERS) e il COVID-19 sono tre malattie infettive causate da virus della famiglia dei Coronavidae, in grado di causare epidemie.

  • La SARS è stata associata ai coronavirus nel 2002. La sequenza genomica ha evidenziato che il coronavirus associato a SARS (SARS-CoV) era un nuovo virus privo di legami genetici con altri coronavirus umani noti.
  • La MERS è causata da un nuovo coronavirus (MERS-CoV) riconosciuto per la prima volta in Arabia Saudita nel 2012.

La proteina S codificata dai coronavirus si lega ai recettori ACE2 nel caso di SARS-CoV e alla dipeptidil peptidasi 4 (DPP4, nota anche come CD26) nel caso di MERS-CoV, entrambi presenti sulla superficie delle cellule ospiti, e induce la fusione del rivestimento virale con le membrane cellulari, favorendone il legame.2 Uno dei motivi per la rapida diffusione del COVID-19 rispetto a SARS e MERS potrebbe risiedere nella differenza strutturale della proteina S, che consente al virus di sfuggire al sistema immunitario dell’ospite.2

Inoltre:

  • fagociti, anticorpi naturali e citochine rivestono un ruolo fondamentale nell’immunità innata contro l’infezione da SARS-CoV-2;
  • la funzionalità di DC e macrofagi risulta compromessa nell’infezione da SARS-CoV e di conseguenza il virus è un debole induttore dell’IFN-I nelle cellule infettate, a differenza di quanto accade nell’infezione da SARS-CoV-2;
  • il numero di linfociti T CD8+ risulta aumentato in caso di infezione da MERS e SARS e tale aumento è correlato alla gravità delle malattie;
  • i linfociti T CD4+ e gli anticorpi neutralizzanti sono invece coinvolti nell’infezione da SARS-CoV-2 e svolgono un ruolo protettivo in questa malattia.2

Sebbene le cellule coinvolte nella risposta infiammatoria ai tre virus siano le stesse, la risposta in termini di effettori e citochine prodotte è diversa e molto complessa (non solo in tipologia ma anche in quantità, aumentate in una malattia e ridotte nell’altra) a tal punto che l'identificazione del tipo e livello di citochine prodotte, tra cui le IL-6, IL-10, IL-2, e IFN-γ è stata proposta quale metodo per differenziare i pazienti affetti da uno o l’altro virus e riconoscere, tra questi, quelli con malattia grave.19

Infezione da SARS-CoV-2 e vaccinazione: alternative o sinergiche?

L’immunizzazione attraverso i vaccini rappresenta la misura più efficiente per prevenire l’insorgenza e la reinsorgenza di malattie infettive nella popolazione umana. Tuttavia, una risposta immunitaria efficace è strettamente dipendente dalla cooperazione tra diverse cellule:

  • la risposta immediata è svolta dalle cellule del sistema immunitario innato, che vengono rapidamente reclutate nel sito di danno (infiltrazione del vaccino) dando il via alla risposta immunitaria attraverso l’infiammazione, oltre ad agire anche come APC;
  • successivamente, le cellule del sistema immunitario adattativo come i linfociti B e T vengono attivate dal contatto con l’antigene, con la conseguente produzione di cellule di memoria.20 Le cellule T di memoria, insieme alle risposte anticorpali delle cellule B, determinano una efficace e duratura risposta immunitaria al COVID-19.20

Gli attuali vaccini contro il COVID-19 riducono in maniera significativa la morbilità e la mortalità complessive e sono di importanza vitale per il controllo della pandemia. È stato evidenziato come la sola infezione naturale fornisca una protezione a breve termine dall’infezione, sottolineando di conseguenza l’importanza della vaccinazione indipendentemente dall’anamnesi di infezione.21
I soggetti precedentemente guariti dal COVID-19 mostrano risposte immunitarie maggiori dopo la vaccinazione (immunità ibrida), rispetto ai soggetti naïve vaccinati. Di fatto, è stato dimostrato che la vaccinazione prima o dopo l’infezione da SARS-CoV-2 induce una robusta risposta umorale ed anticorpi che neutralizzano le varianti in maniera efficace.21 I vaccini inducono la produzione di anticorpi neutralizzanti contro SARS-CoV-2, oltre che l’attivazione di cellule T specifiche per il virus, e la precedente infezione da COVID-19 non modifica queste dinamiche, inducendo invece una risposta immunitaria alla vaccinazione potenziata.22

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Prevenzione
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